Kết quả nghiên cứu đề xuất các mục tiêu cụ thể cho các loại thuốc trong tương lai

Một nghiên cứu khoa học mới đã tiết lộ  một phương thức trước đây chưa được biết đến, trong đó cannabidiol (CBD), một chất có trong cây gai dầu, làm giảm cơn động kinh ở nhiều dạng động kinh kháng trị ở trẻ em.

Được dẫn đầu bởi các nhà nghiên cứu tại Trường Y khoa NYU Grossman, nghiên cứu cho thấy CBD đã chặn các tín hiệu được mang bởi một phân tử có tên là lysophosphatidylinositol (LPI). Được tìm thấy trong các tế bào não gọi là tế bào thần kinh, LPI được cho là khuếch đại tín hiệu thần kinh như một phần của chức năng bình thường, nhưng có thể bị bệnh tấn công để thúc đẩy các cơn động kinh.

Được công bố trực tuyến vào ngày 13 tháng 2 trên tạp chí Neuron , công trình đã xác nhận một phát hiện trước đó rằng CBD ngăn chặn khả năng LPI khuếch đại tín hiệu thần kinh trong vùng não gọi là vùng hải mã. Những phát hiện hiện tại lần đầu tiên lập luận rằng LPI cũng làm suy yếu các tín hiệu chống lại các cơn động kinh, giải thích thêm về giá trị của việc điều trị CBD.

Đồng tác giả Richard W. Tsien, chủ tịch Khoa Sinh lý học và Khoa học Thần kinh tại NYU Langone Health, cho biết: “Kết quả của chúng tôi giúp hiểu sâu hơn về cơ chế gây co giật trung tâm, có nhiều ý nghĩa đối với việc theo đuổi các phương pháp điều trị mới.

Tsien nói thêm: “Nghiên cứu cũng làm rõ, không chỉ cách CBD chống lại các cơn động kinh, mà rộng hơn là cách các mạch được cân bằng trong não. “Sự mất cân bằng liên quan hiện diện trong bệnh tự kỷ và tâm thần phân liệt, vì vậy bài báo có thể có tác động rộng lớn hơn.”

Vòng lặp gây bệnh

Kết quả nghiên cứu dựa trên cách mỗi nơ-ron “khai hỏa” để gửi một xung điện xuống phần mở rộng của chính nó cho đến khi nó chạm tới một khớp thần kinh , khoảng trống kết nối nó với tế bào tiếp theo trong đường dẫn nơ-ron. Khi đến cuối tế bào trước khớp thần kinh, xung sẽ kích hoạt giải phóng các hợp chất gọi là chất dẫn truyền thần kinh trôi nổi qua khoảng trống để ảnh hưởng đến tế bào tiếp theo trong hàng. Khi băng qua, những tín hiệu như vậy khuyến khích tế bào kích hoạt (kích thích) hoặc áp dụng phanh khi bắn (ức chế). Cân bằng giữa hai điều này là cần thiết cho chức năng của não; quá nhiều kích thích thúc đẩy co giật.

Nghiên cứu mới đã xem xét một số mô hình động vật gặm nhấm để khám phá các cơ chế đằng sau các cơn co giật, thường bằng cách đo dòng điện mang thông tin chạy qua các điện cực có đầu nhọn. Các thí nghiệm khác đã xem xét tác động của LPI bằng cách loại bỏ đối tác truyền tín hiệu chính của nó về mặt di truyền hoặc bằng cách đo lường sự giải phóng LPI sau các cơn động kinh.

Các thử nghiệm đã xác nhận những phát hiện trước đây rằng LPI ảnh hưởng đến các tín hiệu thần kinh bằng cách liên kết với một loại protein gọi là thụ thể kết hợp G 55 (GPR55), trên bề mặt tế bào thần kinh. Tương tác tiền synap LPI-GPR55 này được phát hiện là gây ra sự giải phóng các ion canxi trong tế bào, điều này khuyến khích các tế bào giải phóng glutamate, chất dẫn truyền thần kinh kích thích chính. Hơn nữa, khi LPI kích hoạt GPR55 ở phía bên kia của khớp thần kinh, nó làm suy yếu sự ức chế, bằng cách giảm nguồn cung cấp và sắp xếp hợp lý các protein cần thiết cho sự ức chế. Các tác giả cho biết, nói chung, điều này tạo ra một cơ chế hai hướng “nguy hiểm” để tăng tính dễ bị kích thích.

Nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng chuột biến đổi gen thiếu GPR55 hoặc điều trị chuột bằng CBD có nguồn gốc từ thực vật trước khi kích thích gây co giật, đã chặn các tác động qua trung gian LPI đối với cả quá trình truyền synap kích thích và ức chế. Mặc dù các nghiên cứu trước đây đã coi GPR55 là mục tiêu giảm co giật của CBD, nhưng công trình hiện tại đã cung cấp một cơ chế hoạt động được đề xuất, chi tiết hơn.

Các tác giả đề xuất rằng CBD chặn một “vòng phản hồi tích cực”, trong đó các cơn động kinh làm tăng tín hiệu LPI-GPR55, điều này có khả năng khuyến khích nhiều cơn động kinh hơn, từ đó làm tăng mức độ của cả LPI và GPR55. Vòng luẩn quẩn được đề xuất cung cấp một quy trình có thể giải thích các cơn động kinh lặp đi lặp lại, mặc dù các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để xác nhận điều này.

Hơn nữa, nghiên cứu hiện tại đã kiểm tra CBD – cannabinoid dựa trên thực vật, nhưng các tác giả lưu ý rằng LPI là một phần của mạng báo hiệu bao gồm “endocannabinoid” như 2- Arachidonoylglycerol (2-AG) xuất hiện tự nhiên trong các mô của con người. Các thụ thể mục tiêu LPI và 2-AG cũng được điều chỉnh bởi CBD, nhưng có các hành động khác nhau ở khớp thần kinh. Trong khi LPI khuếch đại các tín hiệu điện đến, thì các endocannabinoid như 2-AG phản ứng với sự gia tăng hoạt động của não bằng cách giảm sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh từ các tế bào thần kinh. Điều thú vị là LPI và 2-AG có thể được chuyển đổi lẫn nhau thông qua hoạt động của các enzym.

“Về mặt lý thuyết, não có thể kiểm soát hoạt động bằng cách chuyển đổi giữa LPI tiền kích thích và các hành động phục hồi của 2-AG,” tác giả nghiên cứu đầu tiên Evan Rosenberg, Tiến sĩ tại phòng thí nghiệm của Tsein cho biết. “Các nhà sản xuất thuốc có thể ức chế các enzym hỗ trợ sản xuất LPI hoặc thúc đẩy chuyển đổi nó thành 2-AG, như một cách tiếp cận bổ sung để kiểm soát các cơn động kinh. LPI cũng có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học của các cơn co giật hoặc yếu tố dự báo khả năng đáp ứng lâm sàng với CBD, cung cấp một lĩnh vực nghiên cứu trong tương lai.”

Nguồn: “Cannabidiol điều chỉnh tỷ lệ kích thích-ức chế để chống lại chứng tăng động vùng hồi hải mã” của Evan C. Rosenberg, Simon Chamberland, Michael Bazelot, Erica R. Nebet, Xiaohan Wang, Sam McKenzie, Swati Jain, Stuart Greenhill, Max Wilson, Nicole Marley, Alejandro Salah, Shanice Bailey, Pabitra Hriday Patra, Rebecca Rose, Nicolas Chenouard, Simón(e) D. Sun, Drew Jones, György Buzsáki, Orrin Devinsky, Gavin Woodhall, Helen E. Scharfman, Benjamin J. Whalley và Richard W. Tsien, Ngày 13 tháng 2 năm 2023, Neuron.

DOI: 10.1016/j.neuron.2023.01.018